肿瘤_代谢组学_空间代谢组学_离子组学_卵白质组学

代谢组学在肿瘤研究领域的应用

癌症的一个基本标记是代谢重编程，是由于代谢途径和信号通路之间保存多种、且通常很重大的相互作用配合导致的。别的，内在因素(基因组/表观基因组改变) 和外在因素(营养物质、药物、激素以及与基质细胞、细胞外基质和免疫系统的相互作用) 都有助于癌细胞的代谢重编程 ^[3]。癌症导致癌细胞和正常组织的代谢改变，进而与内在和外在因素相互作用，影响全身代谢(图1) 。代谢组学是一种基于系统的要领，可以用于界说这些重大的代谢相互作用的诊断和治疗[3]。

图1 癌症和代谢在多个层面相互作用

针对新陈代谢的癌症疗法

多种机制都可能导致癌症中的代谢重编程，但不管潜在的机制是什么，若是代谢酶活性是肿瘤维持所必需的(通常称为代谢依赖性)，并且宿主代谢可以容忍对代谢酶活性的抑制，那么代谢酶活性的改变就为治疗干预提供了时机^[3]。

从癌症研究的早期最先，就以为癌细胞增殖指数的增添是一种代谢懦弱性。视察到快速增殖的细胞可以被滋扰DNA复制的药物杀死，这增进了第一批化疗药物的开发，包括具有直接基因毒性作用的小分子^[3]。除了针对核苷酸和DNA合成，早期癌症治疗还针对其他代谢途径。例如人们发明急性淋巴细胞白血病细胞的生长依赖于外源性天冬酰胺^[4]，这促使使用L-天门冬酰胺酶来限制天冬酰胺的供应，进而抑制白血病细胞生长 ^[5]；再例如针对癌细胞中异常调理的中枢代谢途径(糖酵解、三羧酸循环和脂肪天生) 。可是以中枢代谢途径为靶点总是会引发关于治疗窗口的问题，由于全身代谢的改变可能会爆发有害影响。直接针对糖酵解途径治疗也证实晰这一看法，由于葡萄糖摄取抑制剂的治疗指数低，会同时影响癌细胞和正常细胞的葡萄糖摄取^[6,7]。

氨基酸也是支持癌细胞同化代谢的主要营养物质。谷氨酰胺是血液中最富厚的氨基酸，在许多癌细胞系中已经视察到谷氨酰胺依赖性^[8]。靶向谷氨酰胺酶的药物，如CB-839和IPN60090，在一些临床前模子中是有用的，现在正在举行种种恶性肿瘤的试验^[9-11]。与大大都正常组织相比，癌细胞对天生脂膜和信号分子前体的脂肪酸的需求增添^[12]。脂肪天生酶在许多癌细胞中上调，重新合成脂肪酸被视为癌细胞的潜在治疗靶点^[13,14]。

只管大大都针对代谢的药物并不区分癌症和正常细胞，但在IDH(Isocitrate dehydrogenase) 突变的癌症中，有一个奇异的时机可以选择性地针对癌细胞。事实上，已经开发出了几种选择性的针对突变酶的靶向药物^[15-17]。值得指出的是，在许多实体瘤类型中，针对代谢酶的药物在临床前模子中能有用减缓肿瘤生长，但很少视察到肿瘤消退，这批注其中一些药物作为多药计划的一部分或作为维持疗法可能最有用^[3]。

癌症的全身代谢效应

体重下降是癌症患者常见的症状，凌驾一半的癌症患者在基线检查时泛起厌食症，其病因尚不清晰^[18-20]。在一些癌症患者中已经视察到静止能量消耗的增添，它爆发的概率可能取决于癌症类型，这批注高代谢可能是某些癌症的特征，进而导致了体重下降 ^[21,22]。癌症恶病质和体重减轻也与全身代谢转变有关，包括葡萄糖、脂质和卵白质代谢的杂乱^[23?26]。这些系统性代谢的改变被归因于肿瘤诱导的宿主代谢的转变，而不是肿瘤自己的代谢运动 ^[27]。但不得不说的是，癌症的全身代谢影响是异质性的，尚有许多问题有待挖掘。

在大大都情形下，早期的研究未能显示早期局部癌症患者的显著代谢转变，这导致了视察到的代谢转变是由与癌症相关的消耗表型来体现，而不是由于癌症自己直观体现^[27]。随着检测手艺的前进，刷新了代谢物检测问题，使得在癌症患者中发明了奇异的系统性代谢特征，甚至在疾病早期阶段的某些特定情形下，没有显着临床症状之前检测代谢特征^[28]。

癌症治疗的代谢效应

除了癌症引起的全身代谢转变外，通过手术、放疗、全身或激素治疗治疗癌症会导致急性和恒久的副作用，涉及消化系统的副作用是影响代谢的大部分急性治疗相关毒性^[29]。接受头颈部和胃肠道恶性肿瘤治疗的患者中很常见的是由恶心、吐逆、腹泻、粘膜炎、味觉障碍引起的营养不良和体重减轻。只管起劲的癌症治疗的急性代谢副作用会很显着，但恒久的副作用往往更为玄妙。发病率和严重水平取决于治疗方法和治疗后的距离时间 ^[30]。除了涉及垂体、甲状腺、肾上腺、胰腺和性腺的手术或放疗后内渗透/外渗透功效下降的恒久后遗症外，关于这些方法的恒久代谢影响的数据相对较少 ^[31]。已有关于癌症治疗的恒久代谢效应和潜在的病理心理机制的研究，但之前的大部分数据都缺乏以确定因果关系。在临床试验和监测计划中更普遍地使用代谢组学剖析，可以更好地明确病理机制，并确定干预的时机^[3]。

饮食和生涯方法在癌变和治疗反应中的作用

盛行病学研究批注，癌症发病率与有害代谢状态(包括肥胖和糖尿病) 呈正相关 ^[32?34]；饮食因素和缺乏运动也与此有牵连^[35?37]。别的，在诊断后的情形下，这些因素与某些癌症的疾病希望、复发危害和殒命率的相关性已获得证实。总的来说，这些数据促使人们接纳了关于康健食物选择和体育运动的指导目的，以降低癌症危害^[36]。

从看法上讲，膳食因素可以影响循环营养物质和代谢激素，从而直接影响肿瘤细胞内的代谢^[3]。虽然饮食、运动和全身代谢状态对癌症起始的影响在实验上具有挑战性，但饮食对肿瘤希望的影响已经在种种癌症的小鼠模子中获得了普遍的评估，包括乳腺癌、前线腺癌、肺癌、胰腺癌、肝脏和其他 ^[38]。与人类数据一致，啮齿类动物的实验室研究通常支持这样的看法，即在某些情形下，热量限制和生酮饮食可以减缓肿瘤生长，而高脂肪饮食可以增进肿瘤希望^[39-43]。然而，也有研究证实这是一种显着的太过简化的征象，饮食对肿瘤希望的影响可能也取决于肿瘤遗传学和肿瘤微情形 ^[44,45]。别的，从机制上讲，很难确定个体营养物质在多洪流平上直接影响肿瘤生长，而不是间接影响生长因子信号传导。除了影响癌变外，饮食和生涯方法因素也可能影响癌症治疗^{[46 ?48]}。某些特定氨基酸的缺失可以减缓一些肿瘤的生长 ^[49,50-54]。团结基因组学、卵白组学、代谢组学和生物标记物的多组学要领可能会更有用地来研究其中的关联。

目今代谢组学与临床肿瘤学研究效果小结

在癌细胞中，代谢爆发失调支持不受控制的增值需求^[55-57]。这种细胞代谢的重新毗连导致了特征性的代谢表型，可用于早期临床试验患者癌症诊断的选择战略，可作为治疗反应的生物标记物。代谢的改变也会导致奇异的代谢依赖性，在某些情形下可以通过准确的医学和营养来靶向调理，包括选择性地靶向代谢酶的药物^[58,59]。癌症和癌症治疗还可以改变全身水平的代谢，并以重大的方法与饮食和运动的代谢效应相互作用，这可能会影响癌症的效果以及患者的生涯质量。

从基因克隆手艺最先到厥后的癌症基因发明，在基因组时代的大部分时间里，癌症生物学专注于信号通路和转录因子怎样控制癌症生长和细胞周期。然而，近年来，人们对相识代谢的改变怎样增进癌症的发病机制重新爆发了兴趣。许多因素，如肿瘤缺氧、基质组成、免疫细胞浸润和基因改变在界说癌细胞代谢中都起着要害作用^[3]。

在看法上，代谢组学与其他组学差别，由于它提供了代谢历程的功效读数，因此是表型的直接评估 ^[60]。也就是说，代谢组学若是诠释适当，可以提供DNA、RNA和卵白质水平上爆发的所有改变的读数，在某些情形下，可能是识别病理变异最敏感的要领，由于纵然是卵白质表达或结构的细小转变也会导致卵白质活性和代谢物水平的显著转变。相反，代谢物可以改变卵白质活性，从而影响险些每一个生物历程，包括DNA复制、RNA转录和翻译。简言之，癌症是由基因组水平的转变引起的，这些转变导致RNA转录、卵白质表达和卵白质功效的改变。代谢组提供了这些上游转变的功效性读数。反过来，个体代谢物影响卵白质活性，从而改变RNA转录和DNA复制(图2)。表观代谢物一词被用来形貌作为活性生物标记物的代谢物子集，并加入差别的生物功效，包括表观遗传调理、肿瘤爆发、癌细胞侵袭、癌症干细胞多能性、胰岛素敏感性和其他细胞历程 ^[61]。别的，代谢组学还思量到了肿瘤情形的改变，包括可以对肿瘤

亚克隆施加选择压力的治疗干预^[62]。

图2 系统生物学组学要领之间的关系

代谢组学在临床应用上使用癌症的代谢特征来评估疾病危害，或用于早期癌症筛查、特定疾病亚群诊断或治疗监测。代谢组学原则上也可以资助合理选择靶向治疗，以配合癌症的代谢依赖性^[3]。

虽然与其他“组学”要领相比，代谢组学的应用较少，但它有可能显著影响肿瘤的焦点领域，包括筛查、诊断和治疗。然而，这样的应用需要更好地明确这些剖析是怎样与人类心理学和癌症生物学联系的。在临床上很容易获得的生物液体中，尤其是血浆，我们对可以丈量什么代谢物来反应癌症状态的明确还处于很是早期的阶段。只管已经有了一些研究希望^[63,64,65]，但仍不清晰血浆中的代谢物图谱在多洪流平上展现了癌症的代谢运动。另外一个很有希望的新偏向是，在携带癌症的液体中举行代谢组学实验，并将这些检测与代谢和肿瘤生物学联系起来。关于怎样从这些检测中诠释癌症代谢，尚有许多有待相识^[3]。

代谢组学的挑战之一是保存大宗的、化学性子重大的代谢物。例如，血浆代谢物组成是肝脏、肌肉等器官水平代谢、饮食摄入量、菌群活性等因素的体现。现在，代谢组学在研究中的最佳应用是与其他组学要领和假设驱动的研究相团结，以发明癌细胞的功效和诊断相关的改变。预计，随着标准化的计划、先进的仪器和完善的剖析平台的助力，代谢组学将与临床和床旁的其他诊断和预后检测一起施展越来越主要的作用^[3]。

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